Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №1
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Тройное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное контролируемое испытание дигидрохлорида бетагистина при лечении первичного шума в ушах
A triple blind, placebo controlled, randomised controlled trial of betahistine dihydrochloride in the treatment of primary tinnitus
Gustavo Le?ao Castilho et al.
Clinical Otolaryngology 2023, 48(1), 50-57
Дигидрохлорид бетагистина является слабым агонистом гистаминовых Н1-рецепторов и мощным антагонистом гистаминовых Н3-рецепторов.
Первоначально он был показан для лечения болезни Меньера,однако последнее время его эмпирическое использование при
первичном шуме в ушах постепенно расширяется.В клинических испытаниях участвовали 284 взрослые пациента с первичным шумом в ушах,
не проходившие лечения в течение последних 6 месяцев.В ходе испытаний одна группа получала дигидрохлорид бетагистина по 24 мг
каждые 12 ч в течение 90 дней.В контрольной группе пациенты получали таблетки плацебо каждые 12 часов в течение 90 дней.
В результате испытаний не обнаружено различий между группами,из чего сделан вывод о неэффективности дигидрохлорида
бетагистина при лечении первичного шума в ушах у взрослых.
2. Терапевтический потенциал природных соединений в нейродегенеративных заболеваниях: результаты клинических испытаний
Therapeutic Potential of Natural Compounds in Neurodegenerative Diseases: Insights from Clinical Trials
Stephanie Andrade et al.
Pharmaceutics 2023,15(1),212
Нейродегенеративные заболевания вызываются постепенной потерей функции нейронов. Неврологические расстройства остаются неизлечимыми, а современные лекарства лишь облегчают симптомы. Эти неизлечимые и необратимые заболевания с течением времени вызывают дегенерацию или гибель нервных клеток,которые необходимы для подвижности,силы,ощущения и познания.Природные соединения набирают популярность в качестве альтернативы синтетическим лекарствам из-за их нейропротекторных свойств и более высокой биосовместимости.Хотя терапевтические эффекты природных соединений при нейродегенеративных заболеваниях изучались в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo, лишь немногие из них дошли до клинических испытаний.Один из разделов данного обзора посвящен описанию наиболее рапространенных нейродегенеративных заболеваний-болезни Альцгеймера,болезни Паркинсона,рассеянного склероза,бокового амиотрофического склероза и хореи Хантангтона.Приведены подробные данные клинических испытаний природных соединений для каждого из вышеперечисленных заболеваний.
3. Пролонгированный прием более высоких доз метилпреднизолона по сравнению с обычными дозами дексаметазона при пневмонии, вызванной COVID-19: рандомизированное контролируемое исследование (MEDEAS)
Prolonged higher dose methylprednisolone versus conventional dexamethasone in COVID-19 pneumonia: a randomized controlled
trial (MEDEAS)
Francesco Salton et al.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL 2023,61(4), 2201514
В значительном проценте случаев коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) наблюдается тяжелая пневмония,связанная с острой дыхательной недостаточностью, требующей дополнительного притока кислорода и механической вентиляции. Общий уровень летальности составляет около 40% у пациентов, подвергающихся инвазивным механическим вмешательствам (ИВЛ). Терапия глюкокортикоидами — это вмешательство, применямое при высокой смертности,для снижение заболеваемости пневмонией, вызванной COVID-19. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование продемонстрировало эффективность дексаметазона при введении один раз в день в течение 10 дней с более выраженным эффектом,чем у тех, кто получал искусственную вентиляцию легких. Современные рекомендации отдают предпочтение 7-10-дневному курсу любого глюкокортикоида,эквивалентного дозе дексаметазона 6 мг в день.В публикации описано рандомизированное контролируемое исследование для изучения действия метилпреднизолона в дозе 80 мг в виде непрерывной ежедневной инфузии в течение 8 дней с последующим медленным снижением дозы по сравнению с дексаметазоном в дозе 6 мг один раз в день в течение до 10 дней
у взрослых пациентов с пневмонией COVID-19, которым требуется кислород или неинвазивная респираторная поддержка. В
испытаниях участвовали 677 рандомизированных пациентов. Продолжительный прием более высоких доз метилпреднизолона
не снижал смертность через 28 дней по сравнению с обычными дозами дексаметазона при пневмонии, вызванной COVID-19.
4. Открытие и разработка лекарств для лечения деменции Drug Discovery and Development Targeting Dementia
Agnieszka Zagorska et al.
Pharmaceuticals 2023,16(2), 151
Деменция характеризуется снижением когнитивных функций, затрагивающих память и другие области,включая абстрактное мышление, язык, исполнительное функционирование,социальные и зрительно-пространственные навыки. Когнитивные нарушения обычно сопровождаются и предшествует снижению контроля над эмоциональными и социальными реакциями, поведением, и мотивацией.В обзоре подробно разобраны гипотезы возможных механизмов различных нейродегеративных заболеваний.Отдельный раздел посвящен препаратам для лечения различных видов деменции.Детально рассмотрено так называемое "перепрофилирование лекарств"( "Drug Repurposing"). Перепрофилирование «старых» лекарств становится все более привлекательным, поскольку при этом подходе потенциально снижаются общие затраты на разработку.Приведены данные о группах "перепрофилированных лекарств",полученные с сайта ClinicalTrials.gov.Еще одна глава описывает так называемые "малые молекулы"("small molecules") или низкомолекулярные вещества.Приводятся подробные данные клинических испытаний низкомолекулярных препаратов.Далее описан подход к лечению деменции с помощью многоцелевых лигандов("Multi-Target-Directed Ligands").
Поскольку природа болезни Альцгеймера и других деменций сложна, многоцелевые лиганды могут одновременно модулировать несколько
биологических целей,комбинируя в одной молекуле различные фармакофоры.
5. DFV890: новый пероральный ингибитор NLRP3, испытанный на ранней стадии 2a. Рандомизированное клиническое исследование у пациентов с пневмонией COVID-19 и нарушением функции дыхания
DFV890: a new oral NLRP3 inhibitor—tested in an early phase 2a randomised clinical trial in patients with COVID-19 pneumonia
and impaired respiratory function
Ildiko Madurka et al.
Infection 2023,51(3),641-654
Клинические признаки COVID-19 варьируются от бессимптомным к легким респираторным симптомам, таким как кашель, лихорадка,пневмония, одышка, миалгия, лимфопения, утомляемость и диарея, вплоть до потенциально опасных для жизни сердечно-сосудистых и легочных осложнений. Больным COVID-19 с симптоматикой от средней до тяжелой может потребоваться инвазивная механическая вентиляция легких для поддерживания жизни и при этом возможен неблагоприятный прогноз со смертностью от 26 до 61% у пациентов, поступивших в условиях интенсивной терапии и от 66 до 94% у пациентов, получавших искусственную вентиляцию легких. DFV890- новый сильнодействующий и селективный пероральный препарат,представляющий из себя низкомолекулярное соединение, предназначенное для ингибирования активности NLRP3. DFV890 блокирует активацию NLRP3, которая приводит к созреванию провоспалительных цитокинов. В рандомизированное многонациональное клиническое исследование были включены 143 госпитализированные пациента в возрасте 18–80 лет с пневмонией и нарушением функции дыхания.Результаты испытаний показали эффективность DFV890 по сравнению со стандартной терапией,в частности,
улучшение клинического состояния, выживаемость без ИВЛ и снижение летальных исходов.
6. Боковой амиотрофический склероз:последняя информация о методах лечения из результатов клинических испытаний
Amyotrophic lateral sclerosis: an update on treatments from clinical trials
Ray Wynford-Thomas et al.
Journal of Neurology 2023,270,1187–1189
Боковой амиотрофический склероз — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводящее к гибели мотонейронов,слабости и смерти, как правило, из-за дыхательной недостаточности,со средней выживаемостью около 3-5 лет. Несмотря на значительный прогресс в понимании этиологии и патофизиологи этой болезни,возможности,изменяющие естественное течение болезни остаются ограниченными. В настоящее время доступные методы лечения могут минимально продлить выживаемость (рилузол) или замедлить функциональный спад (эдаравон) и неинвазивная вентиляция легких (NIV) может продлить выживаемость и улучшить качество жизни у соответствующих пациентов, но переносимость этих способов может быть ограничивающим фактором. Левозимендан является кальциевым сенсибилизатором, который увеличивает сократительную способность миоцитов и ранее применялся при декомпенсированной сердечной недостаточностью из-за его положительного инотропного эффекта.В публикации описано многоцентровое клиническое исследование на фазе 3.В нем принимали участие 496 пациентов с продолжительностью заболевания от 12 до 48 месяцев при поступлении(в среднем 25,9 месяцев). Примерно у четверти
участников при применении левозимендана наблюдались нежелательные явления, приведшие к прекращению приема, наиболее
распространенным из которых является увеличение частоты сердечных сокращений и головная боль.Представлен прогноз,что будущие
исследования могут быть направлены на оценку эффекта более высоких доз левозимендана у пациентов с более короткой продолжительностью
заболевания и более быстрым прогрессированием болезни.
7. Безопасность и эффективность валбеназина для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона (KINECT-HD): фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание
Safety and efficacy of valbenazine for the treatment of chorea associated with Huntington’s disease (KINECT-HD): a phase 3,
randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Erin Furr Stimming et al.
The Lancet Neurology 2023,22(6),494-504
Болезнь Хантингтона является передающимся по наследству по аутосомно-доминантному типу заболеванием, которое приводит к нейродегенерации, которая в свою очередь приводит к психическим, моторным и когнитивным симптомам. Хотя психические симптомы могут меняться с течением времени,двигательные и когнитивные симптомы предсказуемо ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Таким образом, у пациентов с болезнью Хантингтона заболевание вызывает прогрессирующую утрату функциональной независимости и повышенную зависимость от опекунов.Валбеназин является высокоселективным ингибитором везикулярного транспортера моноаминов 2,одобренным для лечение поздней дискинезии.В клинических испытаниях участвовали 125 пациентов(68 мужчин и 57 женщин).64 пациента получали валбеназин и 61-плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением, возникающим при лечении, была сонливость. Серьезные нежелательные явления, возникшие на фоне лечения, были зарегистрированы у 2 участников в группе,получавшей плацебо и у 1 участника в группе,получавшей валбеназин. У участников не было зарегистрировано суицидального поведения или ухудшения суицидальных мыслей. У пациентов
с болезнью Хантингтона валбеназин приводил к уменьшению хореи по сравнению с плацебо и хорошо переносился. Необходимы дальнейшие
исследования для подтверждения долгосрочной безопасности и эффективности этого препарата на протяжении всего течения болезни у
лиц с хореей,подобной болезни Хантингтона.
8. Инкретин и передача сигналов инсулина как новые терапевтические мишени для болезни Альцгеймера и Паркинсона
Incretin and insulin signaling as novel therapeutic targets for Alzheimer’s and Parkinson’s disease
Joseph Nowell et al.
Molecular Psychiatry 2023,28,217–229
Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона являются двумя наиболее частыми нейродегенеративными заболеваниями. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей когнитивных функций, ухудшением памяти,снижение активности в повседневной жизни. В настоящее время во всем мире насчитывается около 54 миллионов пациентов с диагнозом деменция. Терапевтические стратегии для нейродегенеративных расстройств обычно нацелены на отдельные патологические процессы. Эффективное лечение может потребовать либо использование нескольких препаратов, направленных на отдельные патологические процессы, лежащие в основе нейродегенеративного заболевание или использование одного агента, который может влиять на несколько патологических процессов. Инсулин и инкретины представляют собой соединения с множественным влиянием на нейродегенеративные процессы. Доклинические исследования показали, что агонисты рецептора GLP-1 снижают нейровоспаление, уменьшают фосфорилирование тау, уменьшают отложение амилоида, усиливают синаптическую функцию и улучшают формирование памяти. Инкретиновые миметики могут действовать посредством восстановления сигнальных путей инсулина,
индуцируя дальнейшее нейропротекторное действие.В данном обзоре представлены всесторонние клинические данные на фазам 2 и 3 у
пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.Рассмотрен терапевтический потенциал миметиков инкретина и инсулина при
болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
9. Боковой амиотрофический склероз:нейродегенеративное расстройство для успешного терапевтического перевода
Amyotrophic lateral sclerosis: a neurodegenerative disorder poised for successful therapeutic translation
Richard J. Mead et al.
Nature Reviews Drug Discovery 2023,22,185–212
Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь двигательных нейронов,представляет собой разрушительное
нейродегенеративное заболевание, при котором дегенерация верхних двигательных нейронов в моторной коре и нижних двигательных
нейронов ствола и спинного мозга вызывают прогрессирующую денервацию произвольных мышц. Нарастающая недостаточность нервно-мышечной
системы вызывает прогрессирующую слабость мышц верхних и нижних конечностей, а также бульбарных и дыхательных мышц. Скорость
прогрессирования заболевания различна,но большинство больных умирают от нервно-мышечной респираторной недостаточности в течение 2–3 лет после появления симптомов. В обширных клинических испытаниях были оценены более 60 соединений с различными механизмами действия,но только три из них были одобрены для клинического применения: рилузол, эдаравон и AMX0035.В обзоре приведены данные для этих препаратов,а также фазы клинических испытаний для значительного количества других лекарств.
10. Клоназепам для лечения нарушений сна
Clonazepam for the management of sleep disorders
Alberto Raggi et al.
Neurological Sciences 2023,44,115–128
Клоназепам показан при лечении широкого спектра судорожных расстройств. Его основными показаниями являются неотложное лечение эпилепсии и неотложное лечение несудорожного эпилептического статуса, такой как сложный парциальный или абсансы.Он также очень эффективен в контроле мелких моторных припадков в детстве, особенно синдрома Леннокса-Гасто и инфантильного спазма. Клоназепам также полезен при лечении психомоторных,миоклонических эпилепсий,а также фокальных моторных судорог. Этот препарат находит и другие применения в клинической практике, такие как паническое расстройство и акатизия. Период полувыведения клоназепама составляет примерно 30–40 часов.Применение клоназепама может привести к нежелательным последствиям для здоровья, таким как двигательные и когнитивные нарушения, а также обострение ранее существовавших расстройств настроения и тревожные расстройства.Длительное использование клоназепама может привести к физической и, по крайней мере, психологической зависимости и толерантности.В обзоре проаналирован значительный объем литературы,посвященной клиническому использованию клоназепама для лечение некоторых нарушений сна.