Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №15 (август 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Эффективность софпирония бромида у пациентов с первичным подмышечным гипергидрозом, у которых наблюдался остаточный или рецидивирующий подмышечный запах после операции по поводу подмышечного осмидроза
Effectiveness of Sofpironium Bromide in Patients with Primary Axillary Hyperhidrosis Who Experienced Residual or Recurrence of Axillary Odor after Surgery for Axillary Osmidrosis
Masanobu Sakisaka et al.
Journal of Plastic and Reconstructive Surgery 2025
Гипергидроз - это хроническое заболевание кожи, характеризующееся чрезмерным потоотделением. Избыточное потоотделение может быть как реакцией на внешние раздражители, так и следствием болезни. Гипергидроз характеризуется аномально повышенным потоотделением, превышающим необходимое для регуляции температуры тела. Непропорциональное потоотделение оказывает существенное влияние на качество жизни, включая производительность труда, повседневную деятельность, эмоциональное благополучие и личные отношения. Это третье по значимости дерматологическое заболевание после акне и атопического дерматита. Первичный гипергидроз вызван ошибочными нервными сигналами, вызывающими повышенную активность потовых желез и обычно поражает ладони, подошвы, подмышки и иногда лицо. Он не имеет медицинской причины и может передаваться по наследству. Вторичный гипергидроз вызван фоновым заболеванием или определенными лекарственными препаратами и может вызывать потоотделение по всему телу. Софпироний - местный антихолинергический препарат, используемый для лечения первичного подмышечного гипергидроза. Софпироний является конкурентным ингибитором мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, расположенных в определенных периферических тканях, включая эккринные потовые железы. Ингибируя активность этих рецепторов, софпироний косвенно снижает скорость потоотделения у пациентов с подмышечным гипергидрозом. Софпироний предназначен для использования один раз в день с помощью аппликатора, чтобы избежать контакта с руками. 18 июня 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило местный гель софпирония, 12,45% (Sofdra) для лечения первичного подмышечного гипергидроза у взрослых и детей в возрасте от 9 лет и старше. Одобрение было основано на результатах 2 основных испытаний фазы 3 CARDIGAN, оценивающих безопасность и эффективность сопирония по сравнению с носителем. В исследовании CARDIGAN 1 приняли участие 350 участников, которые были случайным образом распределены либо на гель софпирония бромида 15% один раз в день, либо на гель с носителем один раз в день. Участники должны были быть в возрасте 9 лет и старше с диагнозом первичного подмышечного гипергидроза, симптомы которого сохранялись не менее 6 месяцев. В общей сложности в исследованиях CARDIGAN 1 и 2 принял участие 701 пациент, около 300 из которых приняли участие в 48-недельном исследовании безопасности. Серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, не зарегистрировано, а легкие или умеренные побочные эффекты были временными. По результатам испытаний сделан вывод, что терапия софпиронием представляется новой альтернативой лечения первичного подмышечного гипергидроза, которая является местной, хорошо переносимой, эффективной и простой в использовании.
2. Цефтобипрол медокарил (Zevtera)- антибиотик, одобренный FDA для трех инфекций, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк
Ceftobiprole medocaril (Zevtera)- FDA approved antibiotic for three infections including methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Jyoti Singh
Journal of Molecular Chemistry 2024, 4(2), 692
Бактериальные инфекции представляют собой значительную нагрузку на мировое здравоохранение, способствуя широкому спектру заболеваний, которые поражают различные части тела. Среди разнообразного множества бактериальных патогенов золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) выделяется своей способностью вызывать как распространенные, так и тяжелые инфекции. Различные бактерии являются основной причиной кожных инфекций, инфекций кровотока, кашля, желудочных инфекций и инфекций дыхательной системы, включая пневмонию, таким образом, представляя существенные проблемы для общественного здравоохранения и клинического ведения. Кроме того, устойчивость к антибактериальным препаратам является растущим глобальным кризисом здравоохранения, представляющим значительную угрозу для общественного здравоохранения, современной медицины и эффективного лечения инфекционных заболеваний. Эта резистентность делает стандартные методы лечения неэффективными, что приводит к постоянным инфекциям, повышенной передаче резистентных штаммов и повышенной заболеваемости и смертности. Одним из самых тяжелых состояний, вызываемых Staphylococcus aureus, является инфекция кровотока, или бактериемия. Это происходит, когда бактерии попадают в кровоток, что потенциально приводит к опасным для жизни осложнениям, таким как сепсис и инфекционный эндокардит. Цефтобипрола медокарил натрия- это полусинтетический цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия. Он является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus. 3 апреля 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило цефтобипрола медокарил натрия в инъекциях для терапии взрослых пациентов с инфекциями кровотока, вызванными золотистым стафилококком (включая правосторонний инфекционный эндокардит), пациентов с острыми бактериальными инфекциями кожи и подкожной клетчатки, а также взрослых и детей с 3 месяцев и до 18 лет, страдающих внебольничной бактериальной пневмонией. Эффективность препарата в лечении острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур оценивалась в ходе рандомизированного контролируемого двойного слепого многонационального клинического испытания. В рамках исследования 679 пациентов были рандомизированно распределены на две группы для получения препарата цефтобипрола медокарил натрия (335 пациентов) или терапии сравнения- комбинации антибиотиков ванкомицина и азтреонама (344 пациента). У 91,3% пациентов, получавших цефтобипрола медокарил натрия, наблюдался ранний клинический ответ в рамках установленного срока по сравнению с 88,1% пациентов, получавших терапию сравнения. Рекомендуемая доза препарата составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. По результатам испытаний сделан вывод, что этот антибиотик широкого спектра действия обеспечивает значительный прогресс в лечении тяжелых бактериальных инфекций в разных возрастных группах, расширяя возможности лечения как для медицинских работников, так и для пациентов.
3. Коэнзим Q10 и деменция: систематический обзор
Coenzyme Q10 and Dementia: A Systematic Review
Felix Javier Jimenez-Jimenez et al.
Antioxidants 2023, 12(2), 533
Коэнзим Q10 (CoQ10, убихинон) является производным 1,4-бензохинона, которое присутствует в большинстве тканей человеческого организма, является важным компонентом митохондриального транспорта электронов, участвуя в генерации клеточной энергии посредством окислительного фосфорилирования и может присутствовать в тканях в трех различных окислительно-восстановительных состояниях: полностью восстановленном (убихинол), полностью окисленном (убихинон) и частично окисленном (семихинон или убисемихинон). CoQ10 обладает важными антиоксидантными свойствами, как с прямым антиоксидантным эффектом удаления свободных радикалов, так и косвенным, участвуя в регенерации других антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота и альфа-токоферол, обеспечивая защиту клеток от процессов окислительного стресса, который является одним из важнейших патогенетических механизмов болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. В обзоре проанализированы результаты клинических исследований CoQ10 при различных нейродегенеративных расстройствах. Терапевтическое применение CoQ10 ограничено, поскольку он почти нерастворим в воде, поэтому для улучшения его биодоступности применяют солюбилизированные составы CoQ10. В рандомизированном клиническом исследовании на пациентах с болезнью Альцгеймера CoQ10 принимался в течение 16 недель в дозе 400 мг/день. Однако никаких улучшений в окислительных процессах не наблюдалось. Другое клиническое исследование коэнзима Q10 показало снижение инвалидности у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших высокие дозы препарата (до 1200 мг в день), тогда как при низких и средних дозах (300 и 600 мг ежедневно соответственно) изменений не наблюдалось. Еще в одном клиническом исследовании 75 пациентов получали рандомизированное лечение с комбинацией креатина 10 г в день и коэнзима Q10 300 мг в день или с плацебо. Комбинированная терапия задержала когнитивное снижение по сравнению с группой плацебо. В однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом наблюдательном аналитическом исследовании с участием 69 пациентов с диагнозом легкие когнитивные нарушения был назначен CoQ10 200 мг/день (33 пациента) или плацебо (36 пациентов). Результаты показали, что хотя лечение CoQ10 улучшило церебральную вазореактивность и воспалительные маркеры, оно не показало никаких существенных улучшений в результатах обширной нейропсихологической оценки. В обзоре сделан прогноз, что введение CoQ10 может быть потенциальной защитной терапией при болезни Альцгеймера. Необходим дизайн дальнейших исследований с более длительным периодом наблюдения.
4. Могут ли некоторые противораковые препараты быть перепрофилированы для лечения бокового амиотрофического склероза? Краткий повествовательный обзор
Can Some Anticancer Drugs Be Repurposed to Treat Amyotrophic Lateral Sclerosis? A Brief Narrative Review
Rosa Luisa Potenza et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(3), 1751
Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь двигательных нейронов, представляет собой разрушительное нейродегенеративное заболевание, при котором дегенерация верхних двигательных нейронов в моторной коре и нижних двигательных нейронов ствола и спинного мозга вызывают прогрессирующую денервацию произвольных мышц. Нарастающая недостаточность нервно-мышечной системы вызывает прогрессирующую слабость мышц верхних и нижних конечностей, а также бульбарных и дыхательных мышц. Скорость прогрессирования заболевания различна, но большинство больных умирают от нервно-мышечной респираторной недостаточности в течение 2–3 лет после появления симптомов. У многих пациентов с боковым амиотрофическим склерозом также наблюдаются когнитивные нарушения, экстрапирамидный дефицит и нейропатологические данные, свидетельствующие о мультисистемной природе заболевания. Такой многофакторный характер частично объясняет, почему, несмотря на интенсивные фундаментальные исследования, эффективные методы лечения остаются недостижимыми. В настоящее время только два препарата, рилузол и эдаравон, используются для лечения бокового амиотрофического склероза, но их эффективность ограничена. Разработка нового лекарственного препарата- очень дорогостоящий и трудоемкий процесс. Репозиционирование уже одобренных препаратов на альтернативные показания могут представлять собой эффективную стратегию, обеспечивающую новые терапевтические возможности. Преимущества этого подхода по сравнению с разработкой новых лекарств очевидны- для одобренных препаратов фармакодинамика, фармакокинетика и безопасность в клинических условиях уже установлены, что делает процесс исследования более быстрым и менее трудоемким. Основываясь на имеющихся данных, что нейродегенерация и рак имеют некоторые общие черты, было высказано предположение, что противораковые препараты могут быть перепрофилированы для лечения лечения нейродегенеративных заболеваний. Фенретинид представляет собой полусинтетическое производное транс-ретиноевой кислоты и был предложен в качестве противоракового средства из-за его значительной противоопухолевой активности и благоприятного токсикологического профиля. Клинические испытания фенретинида при лечении широкого спектра онкологических заболеваний на сегодняшний день показали высокую вариабельность результатов, что указывает на то, что минимальная активная концентрация не всегда достигается в опухолевой массе. Эпидемиологические исследования возможной связи между раком и боковым амиотрофическим склерозом свидетельствовали о противоречивых результатах. Способность фенретинида модулировать два важных признака нейродегенерации (окислительный стресс и воспалительная реакция) в сочетании с высокой липофильностью предполагает его возможное использование при лечении патологических состояний нервной системы. Кроме того, имеются исследования, что фенретинид снижает секрецию провоспалительных цитокинов. На доклинических моделях получены данные о замедлении прогрессирования бокового амиотрофического склероза при введении фенретинида. 5-Фторурацил является производным пиримидина, использующимся в качестве паллиативного средства для лечения рака или базальноклеточной карциномы. На доклинических моделях при хроническом применении в предсимптомной фазе бокового амиотрофического склероза 5-фторурацил отсрочил начало заболевания, улучшил двигательные способности и увеличил продолжительность жизни животных. В обзоре рассмотрены и другие противораковые препараты для перепрофилирования для лечения нейродегеративных заболеваний (цисплатин, тамоксифен, иматиниб и др.).
5. Регулирование бета-амилоида для лечения болезни Альцгеймера: ход исследований терапевтических стратегий и биоактивных соединений
Regulation of beta?amyloid for the treatment of Alzheimer's disease: Research progress of therapeutic strategies and bioactive compounds
Weimin Qiu et al.
Medicinal Research Reviews 2023, 43(4), 1091-1140
Болезнь Альцгеймера - прогрессирующее, необратимое и фатальное нейродегенеративное заболевание, которое является одной из наиболее распространенных и частых причин старческого слабоумия, поражающего миллионы людей во всем мире. Первоначальные клинические симптомы болезни Альцгеймера в основном отражают постепенное ослабление умственных способностей пациента и социальных навыков в течение 3–10 лет, включая забывчивость и эмоциональную апатию. Со временем у пациентов развиваются когнитивные нарушения, такие как трудности в общении, дезориентация, спутанность сознания и снижение памяти, что в конечном итоге может привести к слабоумию и даже смерти. Основной невропатологической особенностью болезни Альцгеймера является отложение внеклеточных бета-амилоидных бляшек в мозге, что в конечном итоге приводит к необратимой синаптической дегенерации и гибели нейронов. Со временем потеря и дегенерация нейронов и синапсов становится более значительной, что приводит к серьезному нарушению функции мозга. Точный патогенез болезни Альцгеймера до конца не выяснен. Доминирующей гипотезой является гипотеза бета-амилоидного каскада. Все больше доказательств указывают на то, что поддержание динамического баланса бета-амилоида является многообещающей терапевтической стратегией для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера. Две секретазы, тесно связанные с продукцией бета-амилоида, включая бета-секретазу (фермент расщепления предшественника бета-амилоида, BACE1) и гамма-секретазу, были первыми, на которых сосредоточились исследователи. Регулирование секретаз может снизить продукцию бета-амилоида, поэтому исследования ингибиторов секретаз продолжаются. Ингибиторы BACE1 веруцестат, ланабецестат и атабецестат представляют из себя производные гуанидина, которые успешно достигли стадий клинических испытаний. Однако два клинических исследования веруцестата на фазе 3 были досрочно прекращены из-за того,что препарат не смог замедлить когнитивное снижение у участников испытаний. Атабецестат, мощный ингибитор BACE1, снижает выработку бета-амилоида при лечении болезни Альцгеймера. Однако на фазе 2/3 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование атабецестата было прекращено досрочно из-за серьезных побочных явлений, связанных с печенью. Эленбецестат (E2609) представляет собой производное аминотиазина, являющееся ингибитором ВАСЕ1. Клиническое исследование эленбецестата на фазе 1 с участием здоровых добровольцев показало, что уровень бета-амилоида снижался при дозе 50 мг и увеличивался при дозах 100 и 400 мг. Семагацестат (LY450139) представляет собой неселективный низкомолекулярный ингибитор гамма-секретазы, который действует по тому же механизму, что и ингибиторы бета-секретазы, направленные на уменьшение отложения бета-амилоида. Перекрестные рандомизированные клинические исследования семагацестата в дозе 140 мг на фазе 3 показали, что препарат хорошо переносится и ни о каких проблемах с безопасностью не упоминалось. Однако в более позднем исследовании семагацестата на фазе 3 сообщалось о значительно более высоком уровне побочных эффектов, например о потере веса у пациентов и кожных инфекциях. По этим причинам дальнейшие исследования были прекращены. В обзоре подробно рассмотрены и другие мишени и препараты, связанные с регулированием бета-амилоида (бексаротен, саракатиниб, бромокриптин и др.).
6. Последние данные о лекарствах и альтернативных подходах к лечению паркинсонизма
A recent update on drugs and alternative approaches for parkinsonism
Sneha Kispotta et al.
Neuropeptides 2024, 104, 102415
Нейродегенеративные расстройства отличаются постепенной нейронной дисфункцией и гибелью нейронов в определенной области коры головного мозга и спинного мозга, которая в конечном итоге распространяется на другие органы. Болезнь Паркинсона- прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными и немоторными симптомами, включая галлюцинации. Она занимает второе место по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний и поражает в первую очередь отдельных лиц старше 65 лет. Это состояние характеризуется гибелью нейронов Substantia nigra, что приводит к дефициту дофамина в полосатом теле. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур известные как тельца Леви, состоящие в основном из агрегированного белка а-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. Леводопа, являющаяся непосредственным предшественником дофамина и в сочетании с ингибитором L-аминодекарбоксилазы периферического действия (карбидопа) остается наиболее эффективным средством для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Ингибиторы моноаминоксидазы типа B, включая селегилин, разагилин и сафинамид, применяются для лечения болезни Паркинсона. Эти препараты облегчают двигательные симптомы и улучшают моторику на поздних стадиях заболевания. Имеется ряд исследований, подтверждающих пользу ингибиторов моноаминоксидазы типа В на немоторные симптомы болезни Паркинсона, такие как изменение настроения, когнитивные нарушения, нарушения сна и утомляемость. Ингибиторы моноаминоксидазы типа B, включая селегилин, разагилин и сафинамид, применяются для лечения болезни Паркинсона. Эти препараты облегчают двигательные симптомы и улучшают моторику на поздних стадиях заболевания. Имеется ряд исследований, подтверждающих пользу ингибиторов моноаминоксидазы типа В на немоторные симптомы болезни Паркинсона, такие как изменение настроения, когнитивные нарушения, нарушения сна и утомляемость. Селегилин- необратимый и селективный ингибитор МАО В, обладающий терапевтическим действием при болезни Паркинсона в качестве монотерапии или в сочетании с леводопой в суточных дозах 5 или 10 мг. Селегилин безопасен и хорошо переносится пациентами с болезнью Паркинсона, при этом отмечаются редкие побочные эффекты, включая нарушения сна и увеличение веса. Клинические исследования продемонстрировали, что длительное применение селегилина или разагилина снижали потребности в леводопе и уменьшали индуцируемую леводопой дискинезию по сравнению с контрольной группой у пациентов с болезнью Паркинсона средней степени тяжести. В обзоре также рассмотрены возможности применения новых соединений и препаратов для лечения болезни Паркинсона (никотин, производные селена, диклофенак) и др. Кроме того, приведены данные о других методах терапии этого заболевания (витаминотерапия, натуропатия, изменение образа жизни и др.).
7. Новые парадигмы в терапии болезни Альцгеймера
Emerging paradigms in Alzheimer’s Therapy
Agnes Preethy H et al.
European Journal of Pharmacology 2024
Болезнь Альцгеймера - это многофакторное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся внеклеточными отложениями бляшек бета-амилоида и внутриклеточными нейрофибриллярными клубками. Эти дегенеративные изменения проявляются в виде прогрессирующего ухудшения дефицита памяти, что в конечном итоге влияет на поведение и нормальные функции пораженного человека. Аномальные внеклеточные и внутриклеточные отложения способствуют воспалительной реакции в мозге, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера, дисфункциональному метаболизму и атрофии мозга. Симптомы болезни Альцгеймера обычно связаны с когнитивным снижением, спутанностью сознания и неспособностью выполнять повседневные задачи. В настоящее время не существует ни одного препарата, модифицирующего течение болезни, который мог бы остановить прогрессирование заболевания. Одной из основных причин отсутствия успеха в терапии болезни Альцгеймера является наличие множественных причинных факторов, которые приводят к возникновению и прогрессированию заболевания. В обзоре подробно рассмотрены различные терапевтические стратегии, которые активно исследуются для лечения болезни Альцгеймера. гамма-Секретаза - это протеаза, которая участвует в образовании бета-амилоида и следовательно представляет собой привлекательную цель для разработки лекарств от болезни Альцгеймера. Авагацестат и семагацестат были разработаны как ингибиторы гамма-секретазы, но их клинические испытания были приостановлены из-за многочисленных побочных эффектов. В клиническом испытании 209 пациентов были рандомизированы в различные группы лечения, которым вводили дозы авагацестата от 25 до 125 мг/человека. Было обнаружено, что авагацестат хорошо переносился при дозах 25 мг, 50 мг и 100 мг, однако более высокая доза 125 мг приводила к увеличению частоты кожных инфекций. Но даже у пациентов, которые хорошо переносили препарат, возникали желудочно-кишечные проблемы, такие как рвота, тошнота и диарея в течение первых 6 недель лечения. Прекращение участия в исследовании из-за нежелательных явлений было выше в группах с дозами 100 и 125 мг. Долгосрочное воздействие группы плацебо и авагацестата было предметом изучения в другом клиническом исследовании, где сообщалось, что скорость прогрессирования деменции через год составила 8,9% и 19,7% для групп плацебо и лечения соответственно. Через 2 года скорость прогрессирования деменции стала примерно одинаковой для групп плацебо и лечения и составила 29% и 30% соответственно. Эти результаты привели к прекращению клинических испытаний с участием авагацестата. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Альцгеймера (семагацестат, фасудил, таренфлурбил и др.). Кроме того, подробно рассмотрены и нефармакологические методы лечения болезни Альцгеймера (генная терапия, фотодинамическая терапия, нанотерапия и др.).
8. Нейрофармакологическая оценка морских водорослей: потенциальный терапевтический ресурс
The Neuropharmacological Evaluation of Seaweed: A Potential Therapeutic Source
Khoshnur Jannat et al.
Cells 2023, 12(22), 2652
Нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона являются ведущей причиной смертности и заболеваемости среди пожилых людей во всем мире. Основными факторами риска развития нейродегенеративных заболеваний являются окислительный стресс, агрегация и неправильное сворачивание белков, фосфорилирование тау, нейровоспаление и апоптоз нейронов. Доступные в настоящее время лекарства от нейродегенеративных заболеваний обеспечивают лишь симптоматическое облегчение, главным образом за счет модулирования нейротрансмиссии вместо предотвращения прогрессирования заболевания. Многочисленные традиционные симптоматические методы лечения с течением времени теряют свою эффективность и иногда приводят к тяжелым побочным эффектам. Поэтому необходимы более эффективные и безопасные терапевтические препараты, чтобы предотвратить или замедлить прогрессирование нейродегенеративных расстройств. Ряд исследований показал полезные для здоровья свойства употребления натуральных продуктов, как потенциальное средство лечения нейродегенерации. Природные соединения обладают различной биологической активностью, включая антиоксидантные, противовоспалительные и антиапоптотические эффекты. Благодаря широкому спектру фармакологической и биологической активности, натуральные продукты считаются многообещающей альтернативой для лечения или предотвращение нейродегенерации, поскольку они могут играть роль в разработке новых лекарственных препаратов. Виды морских водорослей, также известные как макроводоросли, разнообразны и многочисленны. Они содержат белки, витамины, минералы и пищевые волокна, а также важные классы биологически активных соединений, таких как полифенолы, полисахариды и стерины, которые могут обладают антиоксидантными, противовоспалительными, противораковыми и противодиабетическими свойствами. GV-971 (олигоманнат натрия) является препаратом, способным регулировать деградацию бета-амилоида. Олигоманнат натрия представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов, выделенных из бурой морской водоросли Ecklonia kurome, которая используется в Китае для лечения болезни Альцгеймера. Хотя механизм его действия неясен, один из предполагаемых вариантов заключается в том, что это соединение разрушает агрегаты бета-амилоида. Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 818 пациентов в Китае, в результате чего в группе лечения участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера были более высокие когнитивные показатели, чем в группе плацебо через 4, 12, 24 и 36 недель. В августе 2020 года в нескольких центрах по всему миру начато еще одно клиническое исследование олигоманната натрия фазы 3, в котором приняли участие 2046 участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера, которое продлится до 2025 г. В обзоре рассмотрены и другие классы физиологически активных соединений из морских водорослей, обладающих нейропротекторной активностью (флоротаннины, морские стеролы, каротиноиды и др.).
9. Перспективы применения противодиабетических препаратов в лечении нейродегенеративного заболевания
Prospects of antidiabetic drugs in the treatment of neurodegenerative disease
Lidan Hu et al.
Brain-X 2024, 2, e52
Нейродегенеративные заболевания- это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей гибелью нейронов головного мозга и периферических органов, приводящая к двигательным и когнитивным нарушениям. Глобальная распространенность нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз, растет во всем мире, в первую очередь из-за старения населения. Появляется все больше данных, указывающих на то, что одним из четко определенных факторов риска развития нейродегенеративных заболеваний являются сахарный диабет 2 типа, а также резистентность к инсулину. Некоторые противодиабетические препараты, такие как агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, гамма-агонисты рецептора, активирующего пролифератор пероксисомы (PPARg), метформин, бромокриптин, препараты сульфонилмочевины и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2) показали многообещающие нейропротекторные свойства. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является наиболее важным инкретином для регуляции глюкозы, секретируемым кишечником при приеме пищи. Инкретины и их аналоги выполняют нейропротекторную функцию, поскольку они усиливают пролиферацию клеток, улучшают память и синаптическую пластичность, одновременно уменьшая окислительный стресс, воспаление и образование бета-амилоидных бляшек. Агонисты GLP-1 (лираглутид, семаглутид, ликсисенатид, альбиглутид, дулаглутид и эксенатид) были одобрены для использования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. По результатам слепого клинического исследования с участием 45 пациентов с умеренной болезнью Паркинсона эксенатид значительно улучшил двигательные и когнитивные функции. Двойное слепое клиническое исследование фазы 2 с участием более чем 200 пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что лираглутид защищает от когнитивных нарушений. Другие клинические исследования агонистов GLP-1 при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, включая два клинических исследования фазы 3 для оценки препарата семаглутид при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера, в настоящее время продолжаются. Клинические испытания по оценке различных агонистов PPARg для лечения различных нейродегенеративных заболеваний дали противоречивые результаты. Перспективное когортное исследование продемонстрировало, что длительное кумулятивное применение пиоглитазона снижает риск деменции на 47%. Однако пиоглитазон не повлиял на прогрессирование заболевания у пациентов с ранней болезнью Паркинсона. Пиоглитазон в сочетании с рилузолом также не оказал положительного эффекта на время выживания пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Метформи?н-пероральное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов. Этот препарат применяется при лечении сахарного диабета 2 типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением и при этом сохранённой нормальной функцией почек. Метформин применяется в клинической практике уже более 60 лет. Однако клинические исследования по оценке терапевтического влияния метформина на нейродегенеративные заболевания дали противоречивые результаты. Метформин снизил частоту возникновения болезни Паркинсона высокого риска в исследовании пациентов с сахарным диабетом 2 типа, однако проявлял незначительный эффект у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с болезнью Альцгеймера или легкими когнитивными нарушениями. В обзоре сделан вывод о необходимости дальнейшего исследования механизма действия противодиабетических препаратов, сосредоточив внимание на том, как они действуют на нейроны и глиальные клетки и выявление их нейропротекторных эффектов.
10. Препараты-ингибиторы PDE5 для лечения деменции
PDE5 inhibitor drugs for use in dementia
Atticus H. Hainsworth et al.
Alzheimer’s Dementia 2023, 9, e12412
Нейродегенеративные заболевания представляют собой широкий спектр расстройств центральной нервной системы, характеризующихся нейрональной дегенерацией. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и прогрессирующие формы рассеянного склероза являются одними из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний. Несмотря на их разнообразие, эти заболевания имеют некоторые общие патофизиологические механизмы: аномальная агрегация связанных с болезнью неправильно свернутых белков, окислительное повреждение, митохондриальная дисфункция и чрезмерное нейровоспаление. До сих пор не существует эффективных препаратов, которые могли бы остановить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, а текущие терапевтические подходы обеспечивают только частичное и временное симптоматическое облегчение. В этой связи разработка новых многоцелевых фармацевтических подходов представляет собой привлекательную терапевтическую стратегию. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) - это класс лекарственных средств, используемых для лечения хронической обструктивной болезни легких, эректильной дисфункции, легочной артериальной гипертензии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, острой декомпенсированной сердечной недостаточности, псориаза, псориатического артрита, атопического дерматита и неонатального апноэ. Фосфодиэстераза 5 типа (PDE5) принадлежит к одному из одиннадцати подсемейств ферментов фосфодиэстеразы, которые отвечают за деградацию двух циклических нуклеотидов. Ингибиторы PDE5 широко назначаются при эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии. В настоящее время агентством FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для клинического использования лицензированы 3 ингибитора PDE5 - силденафил (Viagra, Revatio), варденафил (Levitra) и тадалафил (Cialis). Анализ эффектов на функции мозга и поведение является важным аспектом в разработке терапевтических обоснований для ингибиторов PDE при лечении когнитивной дисфункции. Доклинические исследования показали явные полезные эффекты различных ингибиторов PDE в моделях обучения, памяти и шизофрении, однако клинические данные достаточно противоречивы. Клиническое исследование пациентов с болезнью Альцгеймера, проведенное в 2017 г., продемонстрировало, что силденафил в однократной дозе 50 мг может значительно улучшить мозговой кровоток и потребление кислорода. В другом клиническом испытании здоровые добровольцы получали 10-20 мг варденафила или плацебо. В целом препарат не повлиял на когнитивные результаты и не продемонстрировал эффектов повышения познания у здоровых волонтеров. Имеются данные когортного исследования, что у мужчин в возрасте ?40 лет, принимавших препараты от эректильной дисфункции, вероятность развития болезни Альцгеймера на 18% ниже, чем у лиц, не принимавших ингибиторы PDE5 с учетом поправки на другие факторы, такие как возраст, курение и употребление алкоголя. В публикации сделан вывод, что необходимо проведение дальнейших исследований, в том числе рандомизированных контролируемых клинических испытаний, для подтверждения этой связи и оценки зависимости от дозы препарата.